Metformina i mikrobiota – niesamowita współpraca terapeutyczna

NLPZ to grupa leków najczęściej przyjmowanych na świecie. Ich działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne pomaga milionom osób. Jednocześnie leki, które bez recepty można kupić w każdym sklepie spożywczym odpowiadają za poważne działania niepożądane. Jednym z nich są uszkodzenia śluzówki przewodu pokarmowego, które, jak pokazują najnowsze badania, mogą być powiązane bezpośrednio z mikrobiotą jelitową. Jak bezpiecznie stosować NLPZ, by nie zaburzać delikatnej równowagi jelitowej?

Jak działa metformina?

Metformina to substancja czynna, która wchodzi w skład leków pierwszego rzutu (czyli podawanych w pierwszej kolejności) stosowanych w cukrzycy typu 2. Wprowadza się ją, gdy zmiana stylu życia – diety i aktywności fizycznej okazuje się nieskuteczna. W aptece, na receptę kupisz metforminę pod różnymi nazwami handlowymi. Dlaczego jest to lek niezwykle potrzebny? Bo cukrzyca typu 2 nie boli, może rozwijać się dając skąpe objawy, ale jej działanie na organizm jest niezwykle destrukcyjne.

To choroba, w wyniku której dochodzi do rozwoju oporności komórek na insulinę i, w konsekwencji, stale podniesionego stężenia glukozy we krwi (potocznie cukru we krwi). Zadaniem insuliny, hormonu wydzielanego przez trzustkę, jest dostarczenie glukozy do komórek – np. mięśniowych, by tam mogła zostać wykorzystana lub zmagazynowana. Kiedy komórki nie reagują na insulinę, bo są insulinooporne, glukoza wciąż pozostaje w krwiobiegu, a poziom cukru we krwi jest za wysoki. Taki stan rzeczy, po latach prowadzi do wielu groźnych powikłań, w tym do:

• chorób układu krążenia,
• uszkodzenia nerwów (tzw. neuropatie),
• problemów ze wzrokiem (tzw. retinopatie),
• niealkoholowego stłuszczenia wątroby.

Cukrzyca typu 2 często występuje w parze z chorobą otyłościową, co dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju powikłań, obniża jakość i długość życia. Wracając do metforminy…

Substancja ta jest stosowana już od lat 60-tych XX wieku, a jej działanie jest wielotorowe. Dotychczas sądzono, że metformina wpływa przede wszystkim na wątrobę, w której hamuje produkcję glukozy i tzw. proces glukoneogenezy – powstawania glukozy (neo – na nowo) ze związków niecukrowych np. z białek. Dodatkowo metformina zwiększa wychwyt glukozy w mięśniach i poprawia metabolizm komórek mięśniowych, usprawniając pracę mitochondriów- energetycznych fabryk komórkowych.

Ostatnie obserwacje wskazują, że metformina ma jeszcze trzeci, równie ważny i dość nietypowy mechanizm działania. Lek ten modyfikuje skład i różnorodność mikrobioty. Dzięki temu jego działanie jest skuteczniejsze.

Jednak zanim rozszyfrujemy, jak metformina zmienia mikrobiotę warto wiedzieć, jak równowagę jelitową zaburza sama cukrzyca typu 2.

Czy cukrzyca typu 2 wpływa na mikrobiotę?

Mikrobiota chorych na cukrzycę typu 2 odbiega od stanu równowagi jelitowej u osób zdrowych. Nie jest to jednak stan wyjątkowy dla tej choroby. Współczesna medycyna coraz wyraźniej rozumie, że w zasadzie każda choroba, szczególnie ta o charakterze przewlekłym, wpływa na mikroorganizmy jelitowe. Skład i różnorodność mikrobioty w danej chorobie są zazwyczaj unikalne jak charakter pisma człowieka.

W cukrzycy typu 2 dochodzi do zachwiania równowagi mikrobioty – dysbiozy – w wyniku czego w jelitach dominują bakterie gram-ujemne. Konsekwencją tego jest zwiększone stężenie we krwi LPS – lipopolisacharydu bakteryjnego. Związek ten pochodzi ze ścian komórkowych wspomnianych bakterii. O LPS-ie mówi się, że to endotoksyna, czyli toksyna wewnętrzna sprzyjająca nasileniu stanu zapalnego, który stoi u podstaw rozwoju cukrzycy typu 2.

Zmiana mikrobioty skutkuje także osłabieniem bariery jelitowej i zmienionym wydzielaniem kwasów żółciowych oraz SCFA (krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych), co dodatkowo pogłębia dysbiozę.

Metformina a mikrobiota

Metformina dużą część działania terapeutycznego zawdzięcza współpracy z mikrobiotą jelitową. Można wręcz pokusić się o stwierdzenie, że lek ten działa przez mikrobiotę jelitową. Bez tego oddziaływania skuteczność leku byłaby znacznie mniejsza. Skąd to wiemy?

Wszystko zaczęło się od stwierdzenia, że po doustnym podaniu metforminy jej stężenie jest nawet 100-300 razy większe w jelitach niż w surowicy krwi, a połowa przyjętej dawki zostaje wydalona z kałem i nigdy nie trafia do krwioobiegu. Co ciekawe, okazało się, że metformina podawana w lekach o opóźnionym działaniu (najczęściej oznaczonych jako SR lub XR) praktycznie nie wchłania się do krwi pozostając i działając przede wszystkim w jelitach. Te obserwacje skłoniły do postawienia tezy, że terapeutyczne działanie leku ma miejsce przede wszystkim w przewodzie pokarmowym.

A co się dzieje, gdy metforminę podaje się wprost do krwioobiegu, z pominięciem przewodu pokarmowego? Wtedy lek okazuje się znacząco mniej skuteczny w obniżaniu stężenia glukozy i insuliny we krwi.

Dalsze odkrycia pokazały, że pod wpływem metforminy dochodzi do zmian w mikrobiocie jelitowej obejmujących nawet 80 gatunków bakterii. W jednym z badań pobrano próbki kału od osób leczonych metforminą i przeszczepiono je myszom wolnym od mikroorganizmów. Okazało się, że nawet bez zastosowania metforminy u myszy po przeszczepie obserwowano niższy poziom cukru we krwi w porównaniu z grupą kontrolną.

Zatem działanie lecznicze metforminy wynika nie tylko z bezpośredniego działaniu substancji aktywnej, ale też z pośredniego wpływu na zmiany w mikrobiocie i tego, co mikrobiota „robi” dla ludzkiego organizmu. Niesamowite!

Co dokładnie dzieje się w jelitach po wprowadzeniu metforminy? Następuje zmiana liczebności i różnorodności bakterii jelitowych:

• wzrost udziału całego enterotypu Firmicutes,
• wzrost rodzajów Roseburia, Intestinibacter, Bifidobacterium,
• znaczący wzrost gatunków Akkermansia muciniphila i Escherichia coli,
• znaczący spadek gatunku Bacteroides fragilis.

W jaki sposób zmiany te wpływają na działanie metforminy? Za efekt ten odpowiada wpływ leku na zwiększenie liczebności bakterii wytwarzających SCFA – krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, takie jak maślan, propionian, octan. Zjawisko to sprzyja utrzymaniu integralności („szczelności”) bariery jelitowej i obniża stężenie endotoksyny LPS we krwi. Dzięki temu zmniejsza się:

• ogólnoustrojowy stan zapalny,
• stężenie glukozy i insuliny na czczo we krwi,
• wątrobowe wydzielanie glukozy.

Mikrobiota jelitowa osób z cukrzycą typu 2 po podaniu metforminy zaczyna przypominać mikrobiotę osób zdrowych. Niektóre badania sugerują, że zmiany populacji mikroorganizmów jelitowych zachodzące pod wpływem leku pomagają także w regulacji apetytu, a co za tym idzie w obniżeniu masy ciała u osób z nadwagą czy chorobą otyłościową. To pokazuje, jak szerokie może być działanie metforminy przez mikrobiotę, ale też jak niezwykłe mogą być relacje między leczeniem farmakologicznym a środowiskiem jelitowym.

Tych oddziaływań, zarówno pozytywnych jak i negatywnych (np. w przypadku leków przeciwzapalnych z grupy NLPZ czy inhibiotórw pompy protonowej IPP) nie można lekceważyć. W przyszłości prawdopodobnie żaden lek nie będzie dopuszczany do stosowania, zanim nie zostanie sprawdzony wzajemny wpływ:

• substancja aktywna – mikrobiota,
• mikrobiota – substancja aktywna.

Jeśli przyjmujesz metforminę i chcesz dodatkowo wspomóc odbudowę mikrobioty jelitowej rozważ przyjmowanie celowanej probiotykoterapii. Dzięki obszernemu wywiadowi medycznemu i badaniom kału możesz zastosować preparat, który będzie zawierał dobrane do Twoich potrzeb gatunki bakterii sprzyjające równowadze jelitowej, czyli tzw. eubiozie. Takie skumulowane działanie leczenia farmakologicznego, probiotykoterapii, aktywności fizycznej i zbilansowanej diety przynosi najlepsze efekty w leczeniu cukrzycy typu 2.

Barbara Dąbrowska-Górska

Bibliografia:

• Arnau Vich Vila i inni, Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota, Nat Commun. 2020 Jan 17;11(1):362. doi: 10.1038/s41467-019-14177-z.
• Chae Bin Lee i inni, The Relationship between the Gut Microbiome and Metformin as a Key for Treating Type 2 Diabetes Mellitus, Int J Mol Sci. 2021 Mar 30;22(7):3566. doi: 10.3390/ijms22073566.
• Kristoffer Forslund i inni, Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota, Nature. 2015 Dec 10;528(7581):262-266. doi: 10.1038/nature15766. Epub 2015 Dec 2.
• L E Chapman i inni, Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis, Diabetes Metab. 2016 Nov;42(5):316-327. doi: 10.1016/j.diabet.2016.03.008. Epub 2016 Apr 26.
• Noel T Mueller i inni, Metformin Affects Gut Microbiome Composition and Function and Circulating Short-Chain Fatty Acids: A Randomized Trial, Diabetes Care. 2021 Jul;44(7):1462-1471. doi: 10.2337/dc20-2257. Epub 2021 May 18.
• Qi Zhang, Nan Hu 2, Effects of Metformin on the Gut Microbiota in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus, Diabetes Metab Syndr Obes. 2020 Dec 16;13:5003-5014. doi: 10.2147/DMSO.S286430. eCollection 2020.
• Rinse K Weersma, Interaction between drugs and the gut microbiome, Gut. 2020 Aug;69(8):1510-1519. doi: 10.1136/gutjnl-2019-320204. Epub 2020 May 14.