Interakcje leków z mikrobiotą jelit

Temat wpływu leków na mikroorganizmy zamieszkujące układ pokarmowy człowieka powszechnie kojarzy się z antybiotykoterapią. Większość z nas podczas wystawiania, bądź realizacji recepty na antybiotyk została poinstruowana o zaleceniu stosowania osłony probiotycznej. Mamy więc jako taką świadomość przysłowiowego „wierzchołka góry lodowej”.

Mikrobiota przyjmuje leki po swojemu

Mikrobiota jelitowa posiada bezpośredni oraz pośredni wpływ zarówno na skuteczność jak i toksyczność większości przyjmowanych leków i suplementów. W niektórych przypadkach aktywność metaboliczna mikroorganizmów jelitowych jest pomocna lub wręcz niezbędna, by dany preparat zadziałał. Dotyczy to przede wszystkim leków, których aktywacja wymaga obecności enzymu azoreduktazy, produkowanego przez bakterie jelitowe. To niejedyny enzym, którym bakterie traktują pojawiające się na ich „podwórku” cząsteczki. Obserwacja prężnej aktywności metabolicznej mikrobioty jelitowej człowieka spowodowała, iż zaczęto ją nazywać narządem bakteryjnym. Nie poprzestano, rzecz jasna, na nadaniu nazwy. Badania wykazały, że poza bezpośrednią rolą w metabolizmie leków mikroorganizmy zaznaczają swoją obecność w sposób pośredni. Mogą zmieniać przebieg wielu reakcji zachodzących w ludzkim organizmie, a także w rozmaity sposób nasilać je lub ograniczać. Odziaływanie w przeciwnym kierunku również ma miejsce. Stosowane leki wpływają na skład, liczebność i kondycję mikroorganizmów jelitowych. Co więcej, to nie antybiotyki szkodzą najbardziej, nie umniejszając wagi tego problemu, lecz inne grupy leków, przyjmowane częściej lub na stałe.

PPI otwierają drzwi patogenom

Leki, które ze względu na powszechne i przewlekłe wykorzystywanie wzbudzają największe obawy, to PPI, czyli inhibitory pompy protonowej. Za tą skomplikowaną nazwą kryją się popularne preparaty na zgagę, wrzody i refluks, przepisywane również osłonowo przy innych terapiach niekorzystnie oddziałujących na żołądek. Do tej grupy leków należą: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol itp. Ich działanie polega na obniżaniu poziomu kwasowości żołądka, co ma chronić jego ściany, ale jednocześnie otwiera drzwi dla szeregu drobnoustrojów, które w ten sposób uzyskują dostęp do dalszych części układu pokarmowego. W jelitach osób leczonych PPI zaobserwowano zmiany ilościowe oraz strukturalne mikrobioty, które powodują wzrost ryzyka infekcji Clostridium difficile, Camphylobacter oraz Salmonellą. Są to przede wszystkim: spadek różnorodności, wzrost aktywności flory bakteryjnej charakterystycznej dla ust oraz zaburzenie relacji gromad firmicutes/bacteroidetes. Generalnie, zmiany związane z przyjmowaniem PPI dotyczą ponad 20 procent jednostek taksonomicznych. Co to oznacza w praktyce? Stosowanie PPI wiąże się ze wzrostem ryzyka groźnych biegunek oraz rozwoju chorób zapalnych jelit.

NLPZ przyspieszają starzenie się mikrobioty

Kolejna grupa powszechnie stosowanych leków, która oddziałuje z mikroorganizmami jelitowymi to NLPZ. Skrót ten oznacza niesteroidowe leki przeciwzapalne, czyli powszechnie znane środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, dostępne na ogół bez recepty. Odziaływanie tej grupy leków nie jest jednakowe. Obserwowane zmiany mikrobioty pozwalają stwierdzić, czy dana osoba stosuje ibuprofen, ketoprofen, diclofenac, aspirynę czy paracetamol (technicznie nie należy do grupy NLPZ, ale jest podobnie stosowany). Zauważono jednak jedną prawidłowość, która dotyczy całej tej grupy leków. Mianowicie, indukowane przez NLPZ zaburzenia mikrobioty jelitowej są szczególnie niebezpieczne dla osób w podeszłym wieku, ponieważ pogłębiają i przyspieszają niekorzystne zmiany biocenozy jelitowej związane z wiekiem. Interesujący jest przypadek paracetamolu. Niektóre bakterie jelitowe, w tym C. difficile produkują p-cresol, związek który konkurencyjnie obniża zdolność wątroby do metabolizowania paracetamolu, co zwiększa jego toksyczność. Wpływ ibuprofenu zaznacza się przed wszystkim wzrostem enterobakterii w świetle jelita grubego. Interakcja aspiryny z mikrobiotą jelit również zasługuje na uwagę. Zaobserwowano, że jednoczesne podawanie asiryny z antybiotykiem – ampicyliną zwiększa biodostępność aspiryny, co potęguje jej działanie. Przeciwny efekt odnotowano w przypadku ketoprofenu i diclofenacu. W przypadku tych cząsteczek mikroorganizmy jelitowe potrafią nasilać aktywność leków, aktywując ich metabolity przygotowane przez wątrobę do wydalenia. Tego typu recykling ma miejsce w przypadku pokaźnej liczby leków należących do innych klas.

Mikrobiota jelitowa w leczeniu nadciśnienia

Nadciśnienie tętnicze należy do szeroko rozpowszechnionych problemów zdrowotnych, a co za tym idzie leki obniżające ciśnienie pozostają w częstym, a przede wszystkim w ciągłym użyciu. Interakcje leków na nadciśnienie z mikrobiotą jelit są niejednolite ponieważ mówimy o różnych klasach leków, często podawanych jednoczasowo. Dla amlodypiny stwierdzono podobne interakcje jak w przypadku aspiryny. Zahamowanie aktywności bakterii przez podanie antybiotyków zwiększało siłę jej działania. Losartan, przedstawiciel innej grupy leków, wykazuje korzystny wpływ na mikrobiitę jelit: poprawia integralność bariery jelitowej, stabilizuje relację gromad firmicutes/bacteroidetes oraz likwiduje zjawisko dysbiozy jelitowej. Równie korzystne zmiany w mikrobiocie jelitowej zauważono w przypadku podawania inhibitorów ACE. Z kolei popularny beta-bloker metoprolol wpływa na różnorodność i kompozycję mikrobioty jelitowej, która bierze czynny udział w metabolizmie tego leku. Negatywnym skutkiem podawania tej grupy leków (tzw. beta blokerów) jest namnażanie się Streptococus mutans, bakterii odpowiedzialnej za próchnicę zębów. Podsumowując, wyniki uzyskane dla leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia wskazują, że część ich korzystnego oddziaływania na pacjentów ma związek z wpływem tych preparatów na mikroorganizmy zamieszkujące jelita.

Działanie statyn zależy od mikrobioty

Statyny to grupa leków podawana w celu obniżania poziomu cholesterolu. Badając skuteczność tej grupy leków w różnych populacjach pacjentów zauważono jej zależność od aktywności mikrobioty jelitowej. Okazuje się, że normalizacja profilu lipidowego przez rozuwastatynę czy atoewastatynę zależy od mieszkańców jelit. Mechanizm tego oddziaływania polega na obniżaniu biodostępności statyn poprzez modelowanie metabolizmu kwasów żółciowych. Leki obniżające cholesterol oraz kwasy żółciowe korzystają z tych samych transporterów na powierzchni komórek gospodarza. Bakterie, szczególnie laktobacillusy, kontrolując poziom kwasów żółciowych, niejako rywalizują o dostęp do wątroby.

Antydepresanty, mieszkańcy jelit i otyłość

Wśród leków neurologicznych antydepresanty, takie jak sertralina czy flueksetyna, wykazują w stosunku do mieszkańców jelit podobne odziaływanie jak antybiotyki. Efektem ich działania są zmiany mikrobioty w kierunku charakterystycznym do jej obrazu u osób otyłych. W istocie, u osób długotrwale przyjmujących leki z tej grupy (tzw. SSRI) obserwuje się wzrost masy ciała. Potwierdzono, że jednoczesne podawanie antybiotyków i antydepresantów potęguje działanie antybiotyków. Podobne efekty związane są z podawaniem leków przeciwpsychotycznych: olanzapiny i risperidonu. Nie jest znany dokładny mechanizm, jednak leki te powodują obniżenie udziału szczepów komensalnych E. coli oraz Enterococus faecalis.

Lek, który pada łupem bakterii

Levodopa, lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona często pada łupem bakterii, nim zdoła dostać się do mózgu. Lactobacillusy oraz Enteroccocus faecalis potrafią przekształcić Levodope w dopaminę, a kolejne bakterie przerabiają dopaminę na m-tyraminę. W efekcie leczenie staje się mniej skuteczne a dodatkowo wzrasta toksyczność terapii.

Znaczenie bakterii w leczeniu raka

Wartym prześledzenia przypadkiem są terapie nowotworowe, na szczęście nie tak rozpowszechnione jak leki omawiane powyżej. Dużo uwagi poświęca się roli, jaką mikrobiota jelitowa odgrywa w skuteczności nowoczesnej metody leczenia onkologicznego, która polega na aktywacji układu odpornościowego za pomocą przeciwciał monoklonalnych. Dowiedziono pozytywnej korelacji, w przypadku takich gatunków jak Bifidobacterium longum, Enterococus faecium i Bacteroides thetaiotaomicron oraz negatywnej dla E. coli. Dokładny mechanizm również w tym przypadku nie został opisany. Spekuluje się, że mikroorganizmy jelitowe kontrolują równowagę immunologiczną poprzez wpływ na limfocyty T i tym samym wpływają na odpowiedź organizmu na leczenie. Argumentem wspierającym powyższą teorię są gorsze rokowania chorych leczonych immunoterapeutykami, którzy przyjmowali wcześnie antybiotyki lub PPI, czyli leki prowadzące do dysbiozy jelit.

Celowane probiotyki przyszłością terapii

Zainteresowanie odziaływaniem mikroorganizmów jelitowych z lekami, które nie należą do antybiotyków wzrasta na przestrzeni ostatnich lat. Podanie doustne stanowi podstawową drogę dostarczania substancji leczniczych. Przemiany metaboliczne i wchłanianie takich farmaceutyków odbywają się w układzie pokarmowym, a mikrobiota bierze czynny udział w całym tym procesie. Biorąc pod uwagę fakt, iż skład mikrobioty układu pokarmowego jest silnie zindywidualizowany, otrzymujemy silną przesłankę wyjaśniającą osobnicze różnice w reakcji na przyjmowane doustnie leki. Wiele wskazuje na to, że w nieodległej przyszłości terapie lekowe poprzedzone będą analizą oraz profilowaniem mikrobioty jelitowej, co znacząco poprawi skuteczność oraz bezpieczeństwo leczenia. Tym samym personalizowana i celowana probiotykoterapia stanie się filarem indywidualnego podejścia do leczenia wielu chorób.