Interakcje leków z mikrobiotą jelit – jak leki wpływają na mikrobiom

Temat wpływu leków na mikroorganizmy zamieszkujące układ pokarmowy człowieka powszechnie kojarzy się z antybiotykoterapią. Większość z nas podczas realizacji recepty na antybiotyk została poinstruowana o zaleceniu stosowania osłony probiotycznej. Mamy więc jako taką świadomość „wierzchołka góry lodowej”.

Mikrobiota przyjmuje leki po swojemu

Mikroflora jelitowa (czyli zespół mikroorganizmów, który tworzy złożony ekosystem w układzie pokarmowym) posiada bezpośredni oraz pośredni wpływ zarówno na skuteczność, jak i toksyczność większości przyjmowanych leków i suplementów. W niektórych przypadkach aktywność metaboliczna mikroorganizmów jelitowych jest pomocna lub wręcz niezbędna, by dany preparat zadziałał. Dotyczy to przede wszystkim leków, których aktywacja wymaga obecności enzymu azoreduktazy, produkowanego przez bakterie jelitowe. Nie jest to jednak jedyny enzym, którym bakterie traktują pojawiające się na ich „podwórku” cząsteczki. Obserwacja prężnej aktywności metabolicznej mikrobioty jelitowej człowieka spowodowała, iż zaczęto ją nazywać narządem bakteryjnym. Nie poprzestano, rzecz jasna, na nadaniu nazwy. Na podstawie badań klinicznych wiemy, że poza bezpośrednią rolą w metabolizmie leków, mikroorganizmy zaznaczają swoją obecność w sposób pośredni. Mogą zmieniać przebieg wielu reakcji zachodzących w ludzkim organizmie, a także w rozmaity sposób nasilać je lub ograniczać. Działa to również w drugą stronę. Stosowane leki wpływają na skład, liczebność i kondycję mikroorganizmów jelitowych. Co więcej, to nie antybiotyki szkodzą najbardziej, nie umniejszając wagi tego problemu, lecz inne grupy leków, przyjmowane częściej lub na stałe.

PPI otwierają drzwi patogenom

Leki, które ze względu na powszechne i przewlekłe wykorzystywanie wzbudzają największe obawy, to PPI, czyli inhibitory pompy protonowej. Za tą skomplikowaną nazwą kryją się popularne preparaty na zgagę, wrzody i refluks, przepisywane również osłonowo przy innych terapiach niekorzystnie oddziałujących na żołądek. Do tej grupy leków należą: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, itp. Ich działanie polega na obniżaniu poziomu kwasowości żołądka, co ma chronić jego ściany, ale jednocześnie otwiera drzwi dla szeregu drobnoustrojów, które w ten sposób uzyskują dostęp do dalszych części układu pokarmowego. W jelitach osób leczonych PPI zaobserwowano zmiany ilościowe oraz strukturalne mikrobioty, które powodują wzrost ryzyka infekcji Clostridium difficile, Camphylobacter oraz Salmonellą. Są to przede wszystkim: spadek różnorodności, wzrost aktywności flory bakteryjnej charakterystycznej dla ust oraz zaburzenie relacji gromad firmicutes/bacteroidetes. Zmiany związane z przyjmowaniem PPI dotyczą ponad 20 procent jednostek taksonomicznych. Co to oznacza w praktyce? Stosowanie PPI podwyższa ryzyko groźnych biegunek oraz ryzyko rozwoju chorób zapalnych jelit.

NLPZ przyspieszają starzenie się mikrobioty

Kolejna grupa powszechnie stosowanych leków, która oddziałuje z mikroorganizmami jelitowymi, to NLPZ. Skrót ten oznacza niesteroidowe leki przeciwzapalne, czyli powszechnie znane środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, dostępne na ogół bez recepty. Oddziaływanie tej grupy leków nie jest jednakowe. Obserwowane zmiany mikrobioty pozwalają stwierdzić, czy dana osoba stosuje ibuprofen, ketoprofen, diclofenac, aspirynę czy paracetamol (technicznie nie należy do grupy NLPZ, ale jest podobnie stosowany). Zauważono jednak jedną prawidłowość, która dotyczy całej tej grupy leków. Mianowicie, indukowana przez NLPZ dysbioza mikrobioty jelitowej jest szczególnie niebezpieczna dla osób w podeszłym wieku, ponieważ pogłębiają i przyspieszają niekorzystne zmiany biocenozy jelitowej związane z wiekiem. Interesujący jest przypadek paracetamolu. Niektóre bakterie jelitowe, w tym C. difficile, produkują p-cresol, związek który konkurencyjnie obniża zdolność wątroby do metabolizowania paracetamolu, co zwiększa jego toksyczność. Wpływ ibuprofenu zaznacza się przede wszystkim wzrostem enterobakterii w świetle jelita grubego. Interakcja aspiryny z mikrobiotą jelit również zasługuje na uwagę. Zaobserwowano, że jednoczesne podawanie asiryny z antybiotykiem – ampicyliną – zwiększa biodostępność aspiryny, co potęguje jej działanie. Przeciwny efekt odnotowano w przypadku ketoprofenu i diclofenacu. W przypadku tych cząsteczek mikroorganizmy jelitowe potrafią nasilać aktywność leków, aktywując ich metabolity przygotowane przez wątrobę do wydalenia. Tego typu recykling ma miejsce w przypadku pokaźnej liczby leków należących do innych klas.

Mikrobiota jelitowa w leczeniu nadciśnienia

Nadciśnienie tętnicze należy do szeroko rozpowszechnionych problemów zdrowotnych, a co za tym idzie leki obniżające ciśnienie pozostają w częstym, a przede wszystkim w ciągłym użyciu. Interakcje leków na nadciśnienie z mikrobiotą jelitową są niejednolite, ponieważ mówimy o różnych klasach leków, często podawanych jednoczasowo. Dla amlodypiny stwierdzono podobne interakcje, jak w przypadku aspiryny. Zahamowanie aktywności bakterii przez podanie antybiotyków zwiększało siłę jej działania. Losartan, przedstawiciel innej grupy leków, wykazuje korzystny wpływ na mikrobiitę jelit: poprawia integralność bariery jelitowej, stabilizuje relację gromad firmicutes/bacteroidetes oraz likwiduje zjawisko dysbiozy jelitowej. Równie korzystne zmiany w mikrobiocie jelitowej zauważono w przypadku podawania inhibitorów ACE. Z kolei popularny beta-bloker metoprolol wpływa na różnorodność i kompozycję mikrobioty jelitowej, która bierze czynny udział w metabolizmie tego leku. Negatywnym skutkiem podawania tej grupy leków (tzw. beta-blokerów) jest namnażanie się Streptococus mutans, bakterii odpowiedzialnej za próchnicę zębów. Podsumowując, wyniki uzyskane dla leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia wskazują, że część ich korzystnego oddziaływania na pacjentów ma związek z wpływem tych preparatów na mikroorganizmy zamieszkujące jelita.

Działanie statyn zależy od mikrobiomu

Statyny to grupa leków podawana w celu obniżania poziomu cholesterolu. Badając skuteczność tej grupy leków w różnych populacjach pacjentów, zauważono jej zależność od aktywności mikrobiomu. Okazuje się, że normalizacja profilu lipidowego przez rozuwastatynę czy atoewastatynę zależy od mieszkańców jelit. Mechanizm tego oddziaływania polega na obniżaniu biodostępności statyn poprzez modelowanie metabolizmu kwasów żółciowych. Leki obniżające cholesterol oraz kwasy żółciowe korzystają z tych samych transporterów na powierzchni komórek gospodarza. Bakterie, szczególnie laktobacillusy, kontrolując poziom kwasów żółciowych, niejako rywalizują o dostęp do wątroby.

Antydepresanty, mieszkańcy jelit i otyłość

Badając współzależność pomiędzy lekami psychotropowymi a mikrobiotą, wykazano znacznie niekorzystny wpływ związków psychotropowych nie tylko na kondycję samych jelit, lecz także na wiele rozmaitych procesów w całym organizmie. Wśród leków neurologicznych, leki psychotropowe, takie jak sertralina czy fluoksetyna, wykazują w stosunku do mieszkańców jelit podobne oddziaływanie jak lek przeciwgrzybiczy. Efektem ich działania są zmiany mikrobioty jelitowej w kierunku charakterystycznym do jej obrazu u osób otyłych. W istocie, u osób długotrwale przyjmujących leki z tej grupy (tzw. SSRI) obserwuje się wzrost masy ciała. Potwierdzono, że jednoczesne podawany antybiotyk i lek antydepresyjny potęgują działanie antybiotyku. Podobne efekty związane są z podawaniem leków przeciwpsychotycznych, takich jak olanzapina i rysperydon. Leki te mają duży wpływ na mikrobiotę, a co za tym idzie, zmianie ulega także farmakokinetyka. Wspomniane środki ograniczają również liczebność bakterii, powodując tym samym zaburzenia mikrobiomu. Nie jest znany dokładny mechanizm, jednak leki te powodują obniżenie udziału szczepów komensalnych E. coli oraz Enterococus faecalis. Leki przeciwlękowe i przeciwpadaczkowe wywierają natomiast nieznaczny wpływ przeciwdrobnoustrojowy i niejasny pozostaje ich wpływ na mikrobiotę.

Psychobiotyki, czyli „przyjazne bakterie”

Na ratunek dla osób z zaburzeniami psychicznymi przychodzą psychobiotyki, które są rozpoznawane jako jeden ze środków wspomagających leczenie depresji. Psychobiotyki to substancje, które pozytywnie wpływają na funkcjonowanie jelit, jak i mózgu człowieka. Mogą korzystnie wpływać na zdrowie osób zmagających się z depresją, przewlekłym zmęczeniem, zespołem jelita drażliwego.

Wszelkie zmiany w mikrobiocie, w tym te spowodowane przyjmowaniem leków czy wywołane przez czynniki środowiskowe, mogą wpływać na pogorszony nastrój czy niepokój. I na odwrót, stres bądź zaburzenia nastroju mogą powodować zaburzenia metaboliczne, prowadząc do dysbiozy, tj. dysproporcji między przyjaznymi a patogennymi mikroorganizmami w jelicie. Od lat prowadzone są badania kliniczne na temat wpływu mikrobioty na stan psychiczny człowieka. W poszukiwaniu nowych metod leczenia zaburzeń lękowych i depresji, zaczęto stosować probiotyki (a dokładniej psychobiotyki, czyli probiotyki działające pozytywnie na zdrowie psychiczne), opierając się na przeświadczeniu, że mikrobiom odpowiada za dobrostan psychiczny pacjenta. Działanie tej klasy probiotyków ma m.in. zwiększać wydzielanie serotoniny, zmniejszać zaś poziom hormonów stresu oraz ogólny stan zapalny w organizmie. Pomimo dotychczas niewystarczających informacji na temat leczniczego wpływu psychobiotyków na depresję czy zaburzenia lękowe, badania sugerują, iż psychobiotyki mogą mieć pozytywny wpływ na zdrowie psychiczne, alternatywny do leczenia farmakologicznego, zaś bez niepożądanych efektów ubocznych. Aby faktycznie ocenić skuteczność probiotyków, potrzebne będzie wykonanie dużych badań klinicznych z placebo.

Metformina a mikrobiota

Kolejne badania dotyczące wpływu osi mózgowo-jelitowej na zdrowie psychiczne wykazały, że nie tylko antybiotyki, inhibitory pompy protonowej czy antydepresanty wywierają niekorzystny na wpyw na mikrobiotę jelit. Do lęków, które niszczą mikrobiotę, zalicza się także metformina, czyli lek często stosowany diabetologii, w leczeniu cukrzycy typu 2, a ponadto w psychiatrii jako lek na zmniejszenie masy ciała.

Lek, który pada łupem bakterii

Levodopa, lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona, często pada łupem bakterii, nim zdoła dostać się do mózgu. Lactobacillusy oraz Enteroccocus faecalis potrafią przekształcić Levodopę w dopaminę, a kolejne bakterie przerabiają dopaminę na m-tyraminę. W efekcie leczenie staje się mniej skuteczne a dodatkowo wzrasta toksyczność terapii.

Znaczenie bakterii w leczeniu raka

Wartym prześledzenia przypadkiem są terapie nowotworowe, na szczęście nie tak rozpowszechnione, jak leki omawiane powyżej. Dużo uwagi poświęca się roli, jaką mikrobiom odgrywa w skuteczności nowoczesnej metody leczenia onkologicznego, która polega na aktywacji układu odpornościowego za pomocą przeciwciał monoklonalnych. Dowiedziono pozytywnej korelacji w przypadku takich gatunków jak Bifidobacterium longum, Enterococus faecium i Bacteroides thetaiotaomicron oraz negatywnej dla E. coli. Dokładny mechanizm również w tym przypadku nie został opisany. Spekuluje się, że mikroorganizmy jelitowe kontrolują równowagę immunologiczną poprzez wpływ na limfocyty T i tym samym wpływają na odpowiedź organizmu na leczenie. Argumentem wspierającym powyższą teorię są gorsze rokowania chorych leczonych immunoterapeutykami, którzy przyjmowali wcześnie antybiotyki lub PPI, czyli leki prowadzące do dysbiozy jelit.

Celowane probiotyki przyszłością terapii

Zainteresowanie odziaływaniem mikroorganizmów jelitowych z lekami, które nie należą do antybiotyków, wzrasta na przestrzeni ostatnich lat. Podanie doustne stanowi podstawową drogę dostarczania substancji leczniczych. Przemiany metaboliczne i wchłanianie takich farmaceutyków odbywają się w układzie pokarmowym, a mikrobiom jelitowy bierze czynny udział w całym tym procesie. Biorąc pod uwagę fakt, iż skład mikrobiomu układu pokarmowego jest silnie zindywidualizowany, otrzymujemy silną przesłankę wyjaśniającą osobnicze różnice w reakcji na przyjmowane doustnie leki. Wiele wskazuje na to, że w nieodległej przyszłości farmakoterapia poprzedzona będzie analizą oraz profilowaniem mikrobiomu, co znacząco poprawi skuteczność oraz bezpieczeństwo leczenia. Tym samym, personalizowana i celowana probiotykoterapia stanie się filarem indywidualnego podejścia do leczenia wielu chorób.