Eubiotyki. Czym są i jaki maja wpływ na układ pokarmowy?

Przyjmując optykę ekosystemu, jako stan pożądany traktujemy równowagę gatunkową, która w przypadku jelit określana jest mianem eubiozy. Stan zaburzonej równowagi jelitowej nazywamy dysbiozą. Pojęcie dysbiozy w najprostszym ujęciu oznacza nadmierny rozrost gatunków mikroorganizmów niepożądanych, w tym patogennych. Z pozoru sytuacja wydaje się prosta, ale wcale taka nie jest.

Optyka badacza Puszczy Amazońskiej

Dynamiczny rozwój badań nad mikrobiotą jelitową przyczynia się do przełomowych zmian we współczesnej medycynie. Jesteśmy świadkami odejścia od postrzegania człowieka jako sterylnego ciała na rzecz koncepcji superorganizmu. Ta zmiana zachodzi dość powolnie, wymaga bowiem rewizji paradygmatu i wprowadza na teren medycyny narzędzia poznawcze z zakresu ekologii. W jelitach człowieka mamy bowiem do czynienia z jednym z najbardziej złożonych ekosystemów na naszej planecie. Aby go zrozumieć, należy przyjąć optykę badacza Puszczy Amazońskiej albo australijskiej Wielkiej Rafy Koralowej, w miejsce tej czysto „mechanistycznej”, skupionej na regulacji procesu bądź wymianie wadliwej części.

Idea ta jako taka zaczęła kiełkować w świadomości praktyków medycyny, gdy zjawisko antybiotykooporności, wywołane przez nadużywanie antybiotyków, bezpowrotnie zniszczyło utopię sterylnego świata. Zmiany przyspieszyły wraz z rozwojem techniki sekwencjonowania genów, która pozwoliła na przekroczenie ograniczeń tradycyjnych metod mikrobiologii i umożliwiła dogłębną analizę genomu bakterii tworzących mikrobiotę jelitową, czyli mikrobiomu. Wprowadzenie takich technik jak metabolomika (bada produkty przemiany materii w systemach biologicznych) czy proteonomika (bada przemiany białek w żywych komórkach) dopełniło obrazu funkcji, jaką mikrobiota pełni w zdrowiu i w chorobie człowieka. Wiedza ta jednak nie dała nam prostego klucza do rozwiązania problemów zdrowotnych ludzi. Ukazała zaledwie wielowymiarowość ekosystemu, jakim jest ów superorganizm złożony z ludzkiego ciała i zamieszkujących go bakterii, wirusów, grzybów i archeonów.

Wydajna fabryka biochemiczna

Podstawowe narzędzie postępu stosowane w medycynie, czyli badanie kliniczne, nie sprawdza się w rzeczywistości, której celem jest zrozumienie wzajemnych relacji pomiędzy przedstawicielami królestwa zwierząt oraz królestwa bakterii. Z pomocą przychodzą nam algorytmy sztucznej inteligencji zatrudnione do modelowania niesłychanie złożonych światów, jakie nosimy w swoich jelitach. Trudność polega na dynamicznym charakterze tego środowiska oraz przeszkodach w zbieraniu danych. Mimo barier, ponad wszelką wątpliwość dowiedziono, iż mikrobiota jelitowa to niesłychanie wydajna fabryka biochemiczna, której aktywność w znacznym stopniu kształtuje obraz zdrowia i choroby człowieka. Wiele wskazuje na to, że w tym oddziaływaniu tkwi tajemnica długowieczności człowieka. Nic więc dziwnego, że zaczęto intensywnie zastanawiać się, jak kształtować mikrobiom, by tą drogą rozwiązywać problemy zdrowotne ludzkości. Udało się ustalić listę głównych „influenserów” mikrobioty, co otworzyło drogę do zrozumienia mechanizmów rozwoju wielu chorób, w szczególności tych określanych mianem cywilizacyjnych. Na szczycie listy znalazły się oczywiście antybiotyki, nieznacznie wyprzedzając inne leki oraz dietę. Łatwo jest wpisać się w czarno-białą narrację na ich temat, jednak wbrew swojej nazwie, antybiotyki są to leki ratujące życie.

Ekosystem w nieustannej ewolucji

Przyjmując optykę ekosystemu, jako stan pożądany traktujemy równowagę gatunkową, która w przypadku jelit określana jest mianem eubiozy. Stan zaburzonej równowagi jelitowej nazywamy dysbiozą. Pojęcie dysbiozy w najprostszym ujęciu oznacza nadmierny rozrost gatunków mikroorganizmów niepożądanych, w tym patogennych. Z pozoru sytuacja wydaje się prosta, ale wcale taka nie jest. Nie udało się ustalić wzorca składu mikrobioty jelitowej, głównie dlatego, że mówimy o ekosystemie, który podlega ustawicznej ewolucji i, jak już zostało powiedziane, nie jest łatwo wskazać organizm jednoznacznie niepożądany. Patogenność w przypadku mikrobioty jelitowej bardzo często jest warunkowana bieżącą sytuacją. „Przykładny mieszkaniec” ludzkich jelit pod wypływem zmian w jego otoczeniu może przekształcić się w zjadliwą bakterię i stać się przyczyną choroby, a nawet śmierci organizmu, który go żywi. Naukowcy badają czynniki i mechanizmy nabywania cech zjadliwości przez mikroorganizmy tworzące mikrobiom jelitowy, ale wciąż nie znamy wszystkich odpowiedzi. Co robić w takiej sytuacji?

Przede wszystkim warto odrzucić szkodliwy pogląd o istnieniu dobrych i złych bakterii. Głównie dlatego, że przyroda nie kieruje się zasadami moralnymi tworzonymi przez ludzkie społeczności. Mikroorganizmy żyją w naszych jelitach, bo jest to dla nich stabilne środowisko, obfite w składniki pokarmowe oraz zapewniające łatwą transmisję z uwagi na ludzką mobilność i skłonność do życia w grupach. W przyrodzie, a zatem w każdym ekosystemie, kluczową zasadą stabilizującą jest różnorodność. Każdy jest potrzebny i ma określoną rolę do spełnienia, a zróżnicowanie biologiczne, badane wskaźnikiem Shanonna-Wienera, informuje nas pośrednio właśnie o stabilności. Im bardziej zróżnicowane środowisko przyrodnicze, tym jest stabilniejsze, lepiej funkcjonuje i, w następstwie, jest odporne na zachodzące zmiany. Czyli, parafrazując klasyka, potrzebni są wszyscy: zarówno dobrzy, źli i brzydcy. Na tym tle antybiotyk to terapeutyk modulujący mikrobiotę, który może wykazywać efekt eubiotyczny, podobnie jak niemal każda substancja, która dociera do końca ludzkiego układu pokarmowego, tym czy innym wejściem (zapewne słyszeliście już o przeszczepie kału).

Probiotykoterapia jak sadzenie palm na Mount Evereście

Probiotyki, czyli w powszechnej świadomości „dobroczynne bakterie”, niekoniecznie ów efekt eubiotyczny wywołają. Odsuwając na bok dywagacje dotyczące jakości probiotyków oferowanych na rynku, bo to temat na inną opowieść, rozważmy kolejny raz sytuację z punktu widzenia ekologii. Kilka lat temu na konferencji IPA (Międzynarodowego Towarzystwa Probiotycznego) padło zdanie, że probiotykoterapia często przypomina sadzenie palm na Mount Evereście. Oznacza to, że samo wysłanie żywego organizmu do świata, w którym nie ma on co jeść i nie potrafi się z nikim porozumieć, raczej nie wywrze wpływu na dane środowisko. Zewsząd słyszymy, że właściwości probiotyków są szczepozależne i to prawda, choć nie zawsze – przede wszystkim jednak właściwości probiotyków są dietozależne. Mikrobiota, o czym wiemy ze wspomnianej metabolomiki i proteonomiki, odżywia się i porozumiewa w dość złożony sposób. W świecie mikrobioty językiem i pożywieniem są substancje chemiczne, a więc dopiero dokładne poznanie genomu danej bakterii oraz stanu środowiska, do którego ją wysyłamy, pozwala cokolwiek wyrokować na temat jej poczynań w tymże środowisku.

Zatem nie każdy probiotyk zadziała jak eubiotyk. A co z prebiotykami? Klasycznie są to substancje niestrawne dla ludzi (najczęściej złożone cukry) i lubiane przez bakterie. Ale skąd wiemy, które bakterie lub grzyby odbiorą daną paczkę żywnościową? Każdy potrafi przywołać w pamięci sytuację z parku, kiedy małe dzieci karmią ptaki lub ozdobne ryby w stawie. Konkurencja jest zażarta, choć na ogół jeden gatunek uzyskuje przewagę. Nie inaczej wygląda sytuacja w jelicie grubym. Od lat prowadzone są badania kliniczne nad wpływem poszczególnych składników ludzkiej diety, leków oraz suplementów na stan mikrobioty jelitowej. Analizie poddano również sprzężenie zwrotne, a więc jak stan mikrobioty jelitowej wpływa na działanie leków i wchłanianie substancji odżywczych. Istotne jest, aby zrozumieć, parafrazując Paracelsusa, że wszystko jest eubiotykiem i nic nim nie jest – zależy to od sytuacji w jelitach danego człowieka.

A zatem o czym mówimy mówiąc o eubiotyku? Reasumując, eubiotykiem może być każdy bioaktywny składnik, który wpływa regulująco na funkcje przewodu pokarmowego. W metodzie wykorzystywanej przez Instytut Mikrobiomiki analizujemy sytuację w jelitach danej osoby i dobieramy szczepy bakterii posiadające potwierdzoną aktywność względem patogennych i oportunistycznych bakterii oraz grzybów. Zadaniem naszych eubiotyków jest neutralizacja przerostu patogenów, a w konsekwencji przywrócenie stanu eubiozy. Personalizacja jest w tej metodzie kluczowa, pozwala bowiem reagować na utratę równowagi mikrobiologicznej w danym momencie u konkretnej osoby, nie zaś u statystycznego człowieka w jakiejś modelowej sytuacji.

Leczenie ryfaksyminą

Zaburzenia mikrobiomu (dysbioza) hamują prawidłowe działanie jelit i przyczyniają się do rozwoju licznych chorób, takich jak: zespół jelita drażliwego (IBS), zespół rozrostu bakteryjnego (SIBO) czy objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa (SUDD). Celem leczenia wymienionych chorób jelit jest doprowadzenie do stanu eubiozy, tj. równowagi w przewodzie pokarmowym. Stan ten osiągalny jest za przy pomocy preparatu z nowej klasy eubiotyków – ryfaksyminy alfa. Nie wchłania się ona z przewodu pokarmowego i wykazuje charakter przeciwbakteryjny na szeroki wachlarz patogenów: Gram-dodatnich i Gram-ujemne, tak tlenowych, jak i beztlenowych. Zastosowanie ryfaksyminy we wspomnianych chorobach jest szczególnie korzystne ze względu na jej mechanizmy, które hamują syntezę bakteryjnego RNA i białek. Ryfaksymina uzyskuje wysokie stężenie w świetle przewodu pokarmowego, dzięki czemu zapobiega selekcji szczepów opornych. Poprzez wpływ ryfaksyminy na interakcję międzybakteryjną, ograniczona jest m.in. translokacja. Natomiast dzięki właściwościom przeciwzapalnym, poprzez aktywację receptora pregnanu X, hamuje powstawanie stanów zapalnych. Ryfaksymina to także modulator symbiotycznej relacji pomiędzy mikrobiotą jelitową a organizmu, który ją żywi. Wszystko to poprawia stan mikrobiomu i pracę układu pokarmowego, a tym samym prowadzi do eubiozy.

Ryfaksyminę stosuje się m.in. w leczeniu zespołu rozrostu bakteryjnego. SIBO jest kondycją intensywnego wzrostu w jelicie cienkim mikrobiomu charakterystycznego dla niższych partii przewodu pokarmowego (okrężnicy). W jelicie cienkim pojawiają się mikroorganizmy, które normalnie nie powinny tam występować. W następstwie występuje u chorego m.in. utrata masy ciała. Celem leczenia jest przywrócenie odpowiedniego składu mikrobioty i właściwego funkcjonowania bariery jelitowej.

Ryfaksymina odgrywa także znaczącą rolę w leczeniu zespołu jelita drażliwego. W patogenezie IBS znaczną rolę bowiem odgrywają zakłócenia interakcji między mózgiem a jelitami. Główny element tej interakcji to mikrobiota jelitowa, której dysbioza wpływa na inne mechanizmy IBS. Za pomocą aktywowanego układu immunologicznego błony śluzowej jelita, zwiększa się przepuszczalność bariery jelitowej, a zatem zwiększa dysbioza. Znaczną rolę w patogenezie IBS odgrywa zaś wspomniane wyżej SIBO. Ryzyko wystąpienia SIBO u chorych na IBS jest 5 razy wyższe, porównawszy z grupą kontrolną.

W terapii niepowikłanej choroby uchyłkowej zalecanym błonnikiem jest prebiotyk pod nazwą arabinogalaktan. Skuteczna jest profilaktyczna terapia łączona: antybiotyk rifaksymina alfa + prebiotyk arabinogalaktan z laktoferyną.

W przypadku biegunki podróżnych wywołanej nieinwazyjnymi mikroorganizmami główną formą leczenia jest nawodnienie. Znaczna większość przypadków biegunki spowodowana jest bakteriami, a zazwyczaj szczepem E. coli, gdzie zalecane jest leczeniem antybiotykiem. Dawniej leczono fluorochinolonami, lecz ze względu na rosnącą na nie oporność obecnie zaleca się makrolidy, w tym właśnie ryfaksyminę

Ryfaksyminy nie należy podawać chorym z biegunką powikłaną gorączką lub z obecnością krwi w kale, z racji że objawy takie są zwykle wyrazem znacznego zajęcia błony śluzowej jelita przez szkodliwe bakterie. Z powodu bardzo słabego wchłaniania ryfaksyminy z przewodu pokarmowego, nie jest ona w tego typu przypadkach skuteczna.

Najczęstsze działania niepożądane przyjmowania ryfaksyminy to chociażby takie dolegliwości ze strony układu pokarmowego jak: bóle brzucha, biegunki, zaparcia, wzdęcia i parcia na stolec.

Bibliografia:

• Dietert, R.R. Microbiome First Medicine in Health and Safety. Biomedicines 2021, 9, 1099. https://doi.org/10.3390/biomedicines9091099.
• Biagi E, Franceschi C, Rampelli S, Severgnini M, Ostan R, Turroni S, Consolandi C, Quercia S, Scurti M, Monti D, Capri M, Brigidi P, Candela M. Gut Microbiota and Extreme Longevity. Curr Biol. 2016 Jun 6;26(11):1480-5. doi: 10.1016/j.cub.2016.04.016. Epub 2016 May 12. PMID: 27185560.
• Ianiro G, Tilg H, Gasbarrini A. Antibiotics as deep modulators of gut microbiota: between good and evil. Gut. 2016 Nov;65(11):1906-1915. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312297. Epub 2016 Aug 16. PMID: 27531828.
• Rebbeca M. Duar, Xiaoxi B. Lin, Jinshui Zheng, Maria Elena Martino, Théodore Grenier, María Elisa Pérez-Muñoz, François Leulier, Michael Gänzle, Jens Walter. Lifestyles in transition: evolution and natural history of the genus Lactobacillus, FEMS Microbiology Reviews, Volume 41, Issue Supp_1, August 2017, Pages S27–S48, https://doi.org/10.1093/femsre/fux030.
• Drossman DA. Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features and Rome IV. Gastroenterology. 2016 [Epub ahead of print]; 150: 1262–1279, doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.032, indexed in Pubmed: 27144617.